 |
| Epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling pathway. (Photo credit: Wikipedia) |
Byla prokázána klinická účinnost tyrozinkinázových inhibitorů receptorů pro
- epidermální růstový faktor (TKI EGFR) (erlotinib, gefitinib, afatinib),
- TKI při EML4-ALK translokaci (crizotinib- XALKORI)
- rekombinantní monoklonální protilátky proti vaskulárnímu endotelovému růstovému faktoru (VEGF) (bevacizumab).
EGFR (receptor pro epidermální růstový faktor)
- EGFReceptory jsou zvýšeně exprimovány a/nebo aktivovány u řady nádorů.
- pro cílenou terapii NSCLC má největší význam EGFR (HER1, erbB-1)
- význam jednotlivých biomarkerů odlišný – zatímco zvýšené množství kopií genu EGFR je negativním prognostickým faktorem, přítomnost EGFR mutace s sebou nese lepší prognózu a predikuje odpověď na léčbu tyrozinkinázovými inhibitory
- Aktivační mutace EGFR se vyskytuje u 10–15 % NSCLC adenokarcinomů
- Výskyt EGFR mutací je vyšší u nekuřáků, žen a v populaci Asie (až 30–40 %).
- Vyřazení aktivity mutovaných proteinů vede k buněčné smrti nádorové buňky.
- Aktivační mutace indikující senzitivitu k léčbě EGFRTKI se vyskytují s různou frekvencí. EGFR L858R je nejčastější mutací predikující senzitivitu k léčbě erlotinibem nebo gefitinibem, stejně jako delece exonu 19
- Afatinib je tyrozinkinázový inhibitor, který vytváří kovalentní vazbu a ireverzibilně blokuje signalizaci homodimerů a heterodimerů celé EGFR skupiny. Byla prokázána preklinická aktivita afatinibu u nádorů s přítomností aktivačních EGFR mutací. Na rozdíl od gefitinibu nebo erlotinibu, zamezil progresi nádoru a v některých případech navodil regresi
EML4-ALK
- fúzní gen (echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase)
- vyskytuje se v 1-8 %; , převážně u adenokarcinomů.
- Častější je výskyt při mucinózní diferenciaci.
- Gen ALK kóduje membránový tyrozinkinázový receptor a u člověka je lokalizován na chromosomu 2p23.
- Je spojen více s mužským pohlavím, vyskytuje se převážně u nekuřáků (event. lehkých kuřáků) v mladší věkové skupině (medián věku je kolem 50 let)
- pacienti s EML4-ALK fúzí jsou rezistentní k EGFR TKI
- odpověď k chemoterapii na bázi platiny není ovlivněna přítomností fuzního genu
- EML4-ALK translokace je prediktorem pro léčbu crizotinibem
- Crizotinib špatně proniká do CNS
- Crizotinib je metabolizován cytochromem P450 (CYP), proto jeho účinnost může být ovlivněna při současném podání CYP4A inhibitorů.
- Při crizotinibu bylo pozorováno snížení koncentrace testosteronu
Na základě českého interdisciplinárního konsenzu pro prediktivní vyšetřování aktivačních mutací receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) u nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) by měli být testováni všichni pacienti s NSCLC, kteří jsou kandidáty léčby inhibitory tyrozinkinázy (TKI) receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR)
Testování není doporučováno u dlaždicobuněčných karcinomů, výjimku by mohli tvořit nekuřáci nebo bývalí slabí kuřáci.
Podle současných ESMO a NCCN doporučení by léčba EGFR TKI měla být nabídnuta též nemocným v horším výkonnostním stavu PS 3–4 (pozn. na rozdíl od chemoterapie).
U nemocných bez EGFR mutace (wt EGFR) není primární léčba EGFR TKI v první linii vhodná pro doloženě horší výsledky než při chemoterapii.
Léčba
1.linie
adenoca + velkobuněčný
EFRRM+ - gefitinib
ALK+ - crizotinib ( není úhrada)
EMFRM- - DDP + pemetrexed
- CBDCA+ cytostatikum ( KI :DDP)
- monoterapie
- bevacizumab + chemoterapie ( není hemoptýza, není antikoagul. terapie)
dlaždicobuněčný
chemoterapie
2. linie
docetaxel , erlotinib - všechny histol. skupiny
adenoca + velkobuněčný - pemetrexed
Žádné komentáře:
Okomentovat
Poznámka: Komentáře mohou přidávat pouze členové tohoto blogu.