Rakovinná buňka a změny jejího metabolismu: cesta k přežití i nástroj k destrukci

Časopis ŽIVA [online]. Copyright © [cit. 27.01.2018]. Dostupné z: http://ziva.avcr.cz/files/ziva/pdf/rakovinna-bunka-a-zmeny-jejiho-metabolismu-cesta-k.pdf

 Poznámky

• Jednou z podmínek rychlého dělení buněk je dostatečná a rychlá syntéza prekurzorů pro stavbu buněk nových. Rakovinné buňky upraví svůj metabolismus právě tak, aby těmto zvýšeným nárokům vyhověly. Začnou spotřebovávat velké množství glukózy a glutaminu . Začnou být závislé na glykolýze
• 
  
• Respirační řetězec, který je v normálních buňkách hlavním zdrojem adenosintrifosfátu (ATP), se téměř zastaví. Buňka začne preferovat anerobní glykolýzu a začne spotřebovávat velké množství glukozy a konečným metabolismem je kyselina mléčná, která je potom vyloučena z buňky ven (Warburgův efekt)

• Respirační řetězec je schopen z jediné molekuly glukózy vyprodukovat 18× více molekul ATP, než kolik lze získat pouze glykolýzou. Glykolýza je až 100× rychlejší, pokud se oddělí od mitochondriálního metabolismu. Jestliže má tedy buňka zajištěný vysoký přísun glukózy, může za daný čas vyprodukovat více ATP glykolýzou než při zapojení respirace. 
• Warburgův efekt tedy dokáže pokrýt jak vysoké energetické nároky rakovinné buňky, tak její požadavky na stavební materiál pro buněčné dělení 
• Sekrece laktátu poskytuje rakovinným buňkám selekční výhody. Laktát totiž okyseluje vnější prostředí buňky, čímž může např. inhibovat cytotoxické T lymfocyty a chránit rakovinné buňky před imunitním systémem. Oslabuje také buněčnou adhezi, což může přispívat ke snazšímu odpoutání rakovinných buněk od hlavního nádoru a vznik metastáz, nejobávanějšího stadia nádorového bujení. Pevné (solidní) tumory nejsou homogenním prostředím a někdy může dojít k metabolické symbióze, kdy je laktát z hypoxické, glykolytické populace buněk z vnitřní části nádoru zdrojem uhlíku pro buňky v okysličené části na jeho povrchu. Rakovinné buňky tedy i v tomto případě nalezly způsob, jak využít metabolismus ve svůj prospěch.
• Zvýšená produkce laktátu glykolýzou, stejně jako zvýšená produkce CO2 glutaminolýzou a jeho následná přeměna na uhličitan (HCO3-) však vedou k zásadnímu problému: okyselování vnitřního prostředí buňky. Pokud by pH kleslo pod 7,1–7,2, buňka by nebyla schopna se dělit. Je tedy třeba mobilizovat systémy, které nadbytečné vodíkové ionty odčerpají. Ty jsou tak výkonné, že vnitřní pH rakovinné buňky bývá výsledně ještě o něco vyšší než u normální buňky. Její vnější pH je ale výrazně kyselejší, což přispívá ke změnám mezibuněčné hmoty a metastázi nádorů. 
• Využití
• diagnostika PET
• léčba:
• glufosfamidinhibitory glukózových přenašečů (např. látka WZB117)
• zastavení  glykolýzy využitím některých analogů glukózy (např. 2-deoxyglukóza)
• inhibitory glykolytických enzymů. V dnešní době jsou dostupné inhibitory hexokinázy (lonidamin, 3-bromopyruvát), pyruvát kinázy (shikonin) nebo laktát dehydrogenázy (oxamát, FX11). Stejně tak dichloracetát, inhibitor pyruvát dehydrogenázy kinázy, zvyšuje tok pyruvátu do mitochondrie, čímž snižuje rychlost glykolýzy a zpomaluje Warburgův efekt.
• 
  
•  6-ami- nonikotinamid, inhibitor glukózy-6-fosfát dehydrogenázy. Sám o sobě sice žádný významný efekt vůči rakovinným buňkám nevykazuje, je-li však podáván v kombinaci s chemoterapií nebo radioterapií, zvyšuje citlivost buněk k protinádorové léčbě. 
• V rakovinných buňkách však probíhá zvýšená syntéza mastných kyselin a její rychlost koreluje s prognózou u pacientů s rakovinou prsu nebo slinivky břišní. Dva inhibitory syntézy mastných kyselin, cerulenin a C75, jsou právě testovány v předklinických až časných klinických zkouškách.